Con una historia que inicia en los albores del año 500 a.C, Acaxochitlán es uno de los municipios que en su momento fungió como centro ceremonial para la civilización teotihuacana, de acuerdo con investigaciones hechas por el cronista vitalicio del municipio, Arturo Castelán Zacatenco. Si bien es cierto que hasta el día de hoy siguen sin conocerse mayores detalles acerca de este pueblo que misteriosamente desapareció y abandonó una de las ciudades más grandes del mundo antiguo (Teotihuacan), sí se sabe que se extendió por diferentes territorios donde más tarde se posicionaron los toltecas y aztecas.
En ese sentido, el hoy llamado "lugar donde florece el carrizo" fue ocupado por teotihuacanos hasta aproximadamente el 750 d.C, es decir, dicha civilización se asentó en Acaxochitlán por al menos mil 250 años. Así dan testimonio los cerca de 20 sitios arqueológicos que se extienden por el municipio, entre los que se encuentran monolitos, centros ceremoniales, etc. De acuerdo con el libro-guía de turismo de la demarcación que recientemente publicó la Secretaría de Turismo federal como parte de la serie de Cronistas del Renacimiento Mexicano, fuente impresa donde yacen las investigaciones de Castelán, son tres piezas las que dan certeza de Teotihuacan.
La conocida como "El Señor Amarillo", una vasija antropomorfa que representa al Dios del Fuego Izcozauhqui; así como dos incensarios que presuntamente rinden culto a Tlaloc, dios de la lluvia, los cerros y la fertilidad. Sin embargo, tras la partida de los teotihuacanos, fueron los toltecas quienes se asentaron en estas tierras, al menos hasta la caída de tal imperio cerca del 1156. Luego arribaron los otomíes, a principios del siglo XIII, que es cuando expertos refieren pudo haberse introducido dicho lenguaje en la región, del cual todavía hay hablantes vivos en la localidad indígena de San Pedro Tlachichilco.
Castelán refiere que así también se asentaron los originarios del reino de Texcoco, aunque por poco tiempo pues los tepanecas de Azcapotzalco reconquistaron la zona casi de inmediato. Fue en 1428 y en pleno apogeo del poderoso imperio mexica que las tierras acaxochitecas pasaron a formar parte de los aztecas, quedando bajo el mando de México Tenochtitlan y sembrando así la lengua náhuatl que se preserva hasta el día de hoy. De hecho, hay dos variantes de este lenguaje que siguen hablándose en casi todas las comunidades de la demarcación.
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"Nezahualcóyotl, señor acolhua que apoyó al tlatoani de Tenochtitlán en la destrucción de Azcapotzalco, pudo recuperar las posesiones de su reino paterno (Texcoco), entre ellas la región de Acaxochitlán, pero como parte de la Confederación Azteca de la que él formaba parte", se lee en la narración del texto mencionado. Fue así que tras formar parte de una de las tierras regidas por la dinastía de Nezahualcóyotl y sus herederos, su nieto Ixtlilxóchitl decidió aliarse con Hernán Cortés para derrocar a Tenochtitlan y así obtuvo el mando indígena no solo de Acaxochitlán, también de Tulancingo, Huauchinango y Xicotepec.
Tras la Conquista, este municipio fue una de las regiones donde se instalaron los frailes franciscanos que encabezaron la evangelización del territorio mexicano entre 1527 y 1528, años en los que se construyeron los primeros templos religiosos que respondían a las órdenes del entonces obispado de Tlaxcala y que más tarde sería transferido al de Puebla en 1543.
